郝纯毅教授：尼妥珠单抗 NOTABLE研究惊艳亮相，中国学者主导临床研究获得全球瞩目和认可

来源：欣生时间 2023-02-01 23:21:07

胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤，近年来它的发病率呈逐年上升趋势，临床表现有发病隐匿、发展迅速和预后差的特点。作为“众癌之王”，胰腺癌的生存率不尽如人意，约80%的患者在确诊时已是晚期，中位生存期不足1年¹。目前，以吉西他滨为基础的化疗方案和放疗手段对患者的治疗效果欠佳，迫切需要开发有效安全的治疗药物。在刚刚落下帷幕的2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中NOTABLE 研究脱颖而出，被评选为“突破性进展”和“优秀论文”。对此，医脉通特邀北京大学肿瘤医院郝纯毅教授，介绍解读新辅助研究的新进展以及NOTABLE 研究临床价值。a8u帝国网站管理系统

郝纯毅教授介绍，胰腺癌是我国发病率上升较快的恶性肿瘤，并且恶性程度及致死率极高，但是治疗手段的发展非常缓慢，胰腺癌总体5年生存率只有9%2。外科手术仍是胰腺癌可能达到治愈的主要手段，但是临床中80%以上的患者失去手术机会，即使接受手术切除的患者5年生存率也非常低，对胰腺癌的治疗而言，单纯外科手术无法满足患者的治疗需求。因此，辅助治疗、新辅助及辅助新辅助结合的围手术期治疗已经成为胰腺癌治疗的热点话题，我们希望通过这样的治疗延长胰腺癌患者的无病生存期和总生存期。根据指南推荐，胰腺癌患者术后均接受应各种类型的治疗，尤其是有循证医学证据的辅助治疗。

郝教授讲到，对于可切除或临界可切除胰腺癌患者，新辅助治疗方案多采用吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇，部分地区采用白蛋白紫衫醇联合替吉奥方案，而FOLFIRINOX / mFOLFIRINOX方案（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）国内应用少于西方国家。术后辅助治疗方案推荐以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物为基础的治疗，对于体能状态良好的病人建议联合化疗方案，包括吉西他滨联合卡培他滨、mFOLFIRINOX 等；对于体能状态较差的患者，建议给予吉西他滨或氟尿嘧啶类单药治疗³，辅助化疗尽可能在术后三个月内开始，持续时间最低6个月。另外，郝教授表示，术后辅助放疗疗效尚存争议，缺乏高级别循证医学证据，目前还没有达成共识，建议大家积极参与和组织相关的临床研究，从而更好的满足临床需求。

郝教授介绍，今年ASCO大会胰腺癌新辅助治疗领域中，NEONAX试验和NCDB研究值得大家关注。其中，NEONAX试验--吉西他滨联合白蛋白紫杉醇在可切除胰腺癌的围手术期或辅助治疗中的作用。该研究在德国临床中心纳入127例可切除胰腺癌患者，入组患者被随机分为围手术期（2个术前周期和4个术后周期，A组）或辅助治疗（6个周期，B组），分别接受吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗。研究结果显示，吉西他滨/白蛋白紫杉醇在意向治疗（ITT）人群的围手术期治疗中表现出良好的耐受性，中位OS达25.2个月⁴。另外，郝教授还分享了一项 NCDB 研究--新辅助化疗可改善ⅠA或ⅠB期接受手术患者的预后。该研究纳入6613名临床分期IA或IB期接受手术的胰腺癌患者，新辅助治疗组纳入1533例接受新辅助或围手术期化疗的患者，辅助治疗组纳入5080例术后接受化疗的患者。该研究结果显示，较辅助治疗组，新辅助治疗可提高R0切除率，且改善患者OS⁵。

图1 NEONAX研究

图2 NCDB研究

由中国学者秦叔逵教授与李进教授共同牵头的“尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨治疗KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌注册临床研究（简称NOTABLE研究）”重磅发布。郝纯毅教授表示，NOTABLE研究不仅是胰腺癌治疗领域的重大突破，也代表了中国学者主导临床研究获得全球瞩目和认可。本次大会报告了该研究主要终点结果，结果显示，无论是在全分析集（FAS）还是在符合方案分析集（PPS）人群中，试验组mOS较对照组均显著延长（FAS人群：10.9个月vs 8.5个月，HR=0.50，p=0.024；PPS人群：11.5个月vs 8.5个月，HR=0.60，p=0.039）⁶。在FAS人群中，试验组的中位无进展生存期 (m PFS)显著延长（4.2个月 vs 3.6个月，HR=0.56，p=0.013）。由此可见，尼妥珠单抗联合吉西他滨可以显著降低患者的死亡风险和疾病进展风险，对于未经手术治疗的患者来说获益更为显著。a8u帝国网站管理系统

图1 NOTABLE研究设计

图2 总生存期(全分析集）

郝纯毅教授认为，胰腺癌是最致命恶性肿瘤之一，大部分患者确诊时处于晚期，中位OS仅6~8个月。近年来，多种新型治疗方案取得进展，但胰腺癌的治疗却未获得明显突破，亟需更高效的治疗药物和方案。NOTABLE研究聚焦于KRAS野生型患者的巧妙研究设计，在晚期胰腺癌治疗领域的重要突破开启了基于分子生物标志的富集人群进行靶向治疗的新纪元，具有重要的科学意义和临床价值，有望改变晚期胰腺癌的治疗格局。a8u帝国网站管理系统

随着胰腺癌治疗模式从过去的“手术为先”向多学科综合治疗的转变，围手术期综合治疗也越来越受到关注。郝教授指出，近年来，以吉西他滨为代表的化疗药物已被各大指南推荐用于胰腺癌新辅助或辅助治疗，虽然研究人员在化疗药物的剂型以及新药的开发做了很多努力，但新辅助治疗的靶向治疗、免疫治疗目前仍存在很多争议。胰腺癌为冷肿瘤，具有原发性耐药，仅靠外科技术的发展很难从根本上改善胰腺癌的预后，还需要研发新的化疗、靶向和免疫治疗药物，提高胰腺癌的治疗效果，NOTABLE研究为胰腺癌领域治疗带来了新的曙光。a8u帝国网站管理系统

郝教授还分享了一项2020 年发表在JCO 的PREOPANC Ⅲ期临床研究，以氟尿嘧啶类或吉西他滨为基础的同步放化疗，虽然主要研究终点OS（16.0个月vs. 14.3个月，P=0.096）没有显著获益，但R0切除率（71% vs. 40%，P<0.001）有获益，且接受手术切除进入辅助治疗的患者，两组的OS分别为35.2个月vs. 19.8 个月（P=0.029）³。a8u帝国网站管理系统

郝教授认为，尼妥珠单抗是一种人源化抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗，可破坏EGFR与其配体的相互作用，特异性阻断EGFR信号通路，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性(CDC)等免疫效应，诱导EGFR内吞和降解，本次ASCO大会报告的NOTABLE 研究为我们展现了尼妥珠单抗联合吉西他滨用于晚期胰腺癌的显著获益，这不禁让我们期待，尼妥珠单抗若用于胰腺癌的新辅助治疗，有可能为患者带来更高获益。目前，尼妥珠单抗用于其他瘤种围手术期的研究正在探索，我们期待尼妥珠单抗可以为胰腺癌新辅助和辅助治疗的治疗格局带来全新的改变。 a8u帝国网站管理系统

参考文献：a8u帝国网站管理系统

1.朱鑫哲, 李浩, 徐华祥,等. 2021年胰腺癌研究及诊疗新进展[J]. 中国癌症杂志 2022年32卷1期, 1-12页, ISTIC PKU CSCD CA, 2022.a8u帝国网站管理系统

2.黄惠颖, 曹宝山. 可切除胰腺癌的围手术期治疗与全程管理[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(2): 85-92.a8u帝国网站管理系统

3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会，胰腺癌诊疗指南2020.人民卫生出版社.a8u帝国网站管理系统

4.Thomas Jens Ettrich, Waldemar Uhl, Marko Kornmann, et al.Perioperative or adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine for resectable pancreatic cancer: Updated final results of the randomized phase II AIO-NEONAX trial.2022 ASCO. abstr 4133.a8u帝国网站管理系统

5.Noah Rozich, Maharaj Singh, Isaac Kriley, et al.Neoadjuvant chemotherapy is associated with improved outcomes in patients with stage 1A and 1B pancreatic cancer undergoing surgery: An NCDB study.2022 ASCO. abstr 4157.a8u帝国网站管理系统

6.Shukui Qin, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K-RAS wild-type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial.2022 ASCO. abstr LBA4011.a8u帝国网站管理系统

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